Дивно, але модель нейрона можна представити у вигляді системи диференціальних рівнянь з чотирма змінними. Виявляється, такий метод допомагає найкраще відтворити основні режими його поведінки. Цим складним математичним завданням з серйозним прикладним значенням займається доктор фізико-математичних наук, провідний науковий співробітник ілля сисоєв (на знімку) з національного дослідницького нижегородського державного університету ім. Н.і. Лобачевського. Його наукова тема» реконструкція моделей нейронів, заснованих на системі фазової автопідстроювання за експериментальними даними ” підтримана грантом президента росії. Молодий вчений розповів “пошуку” про тонкощі роботи на принципово новому рівні вивчення цих вкрай важливих для людини клітин.

– ілля, уточніть для початку об’єкт ваших досліджень. Що таке “моделі нейронів, засновані на системі фазової автопідстроювання”? 8>–>- мова йде про радіотехнічне моделювання нейронів, вірніше, основних режимів їх поведінки. Ми використовуємо в якості моделі систему фазової автопідстроювання частоти (фап). Такі системи-основа сучасних радіопередавачів і радіоприймачів, в яких є несуча складова і інформаційний сигнал, вбудований в неї у вигляді або амплітудної (am-радіо), або фазової (fm-радіо) модуляції.

Наша система фазової автопідстроювання містить смуговий фільтр, який пропускає тільки певний діапазон частот, а більш високі або низькі видаляє з сигналу. Ідею математичної моделі цієї системи, радіотехнічна реалізація якої донедавна була відсутня, запропонував ще в 1968 році професор горьковського університету володимир дмитрович шавлфєєв. У той час подібних систем придумували багато, в.шавлєєв аналітично описав кілька. Однак цю систему визнали неперспективною для передачі і прийому радіосигналів і про неї незабаром забули.

У 2011-2013 роках група співробітників кафедри теорії коливань і автоматичного регулювання ннгу реанімувала ідею в.шавлфєєва. З’ясувалося, що в такій моделі можна спостерігати нейроноподібну поведінку: окремі імпульси (спайки) і пачки імпульсів (берсти). Причому число імпульсів в пачці може бути різним, а самі пачки – неперіодичними, тобто вони з’являються довільно.

Нагадаю, спайки – це окремі несиметричні імпульси, які створюють нейрони і передають їх по аксону. Аксон-це частина нейрона, по якій передається імпульс іншим нейронам у відповідь на імпульси (як правило, такі ж спайки), які прийшли по дендритам. Дендрит-це інша частина нейрона, по якій нервові імпульси приходять в клітину. Берстами називаються пачки (набори послідовних імпульсів) спайків, наступних практично поспіль один за одним. Час між спайками зазвичай в десятки і навіть сотні разів більше їх довжини. У 2017 році цю систему ми реалізували «в залозі».

– що являє собою модель нейрона? навіщо її потрібно реконструювати? 8>–>- як я вже сказав, наша модель – це не модель нейрона на фізіологічних принципах. Тобто при її написанні не враховуються іонні струми та інші біофізичні явища. Вона не записана на підставі законів електродинаміки. Наша модель-феноменологічна, здатна відтворювати основні режими поведінки нейрона.

Біофізичну модель нейрона можна описати системою диференціальних рівнянь, в яку входять від двох до чотирьох змінних. Якщо ми хочемо підігнати її до експериментальних даних, то повинні всі ці змінні вимірювати одночасно. Однак на сучасному рівні обчислювальної техніки це неможливо. Насправді в реальному експерименті максимум, що можна виміряти, – трансмембранний струм – це одна зі змінних.

Тому потрібна така модель, в якій за допомогою різних математичних перетворень, наприклад, чисельного диференціювання або інтегрування, можна буде отримати часові ряди всіх змінних – залежності їх значень від часу – виходячи з відповідного показника тільки трансмембранного потенціалу.

Реконструкція моделей нейронів актуальна сьогодні, тому що вона допоможе вирішити цілий ряд проблем. Це верифікація, тобто перевірка наявних моделей. Різних моделей багато, проте ніхто точно не знає, наскільки повно і точно вони описують дійсний нейрон, тому по-хорошому їх потрібно перевірити.

Інша проблема – прямі вимірювання параметрів конкретних клітин. Сьогодні відомі лише усереднені значення, до того ж неточно. Також кластеризація нейронів за типами. Поясню це. Піраміди кори і гіпокампу, інтернейрони кори, таламокортикальні і ретикулярні клітини сильно відрізняються один від одного за функціями. Часто необхідно зрозуміти, з якими клітинами експериментатор має справу.

Ще одна проблема – ідентифікація сигналів окремих нейронів в записах, де змішані кілька сигналів. Фактично це принципово новий рівень знань про нейронах. Це фундаментальні дослідження, які в подальшому матимуть прикладне значення. Наприклад, можна буде точно виділяти нормальні і патологічні клітини, визначати, до якої структури мозку вони належить. Хоча про це поки складно говорити, тому що завдання ще не вирішене навіть у першому наближенні. Вирішити її заважають найрізноманітніші проблеми. Це шуми вимірювань, неможливість визначити приховані змінні, недоліки методів реконструкції, масштабування і зміщення сигналів при вимірюванні. Так як поки не ясно, як реконструювати біофізичні моделі, ми вирішили зробити це на моделі фап, використовуючи експериментальні дані. Це дозволить відповісти на частину питань, наприклад, про кластеризації клітин і поділі сигналів.

– як ви реконструюєте модель нейронів за експериментальними даними? що це за дані, звідки отримуєте їх? – зараз ми проводимо реконструкцію моделі за даними вимірювань, отриманих від радіотехнічної установки, – системи фазової автопідстроювання частоти на смуговому фільтрі, про який я вже говорив. Це завдання в цілому вирішена за останній рік, написана стаття. На жаль, викласти словами цю процедуру досить складно. Доведеться писати формули, які нічого не скажуть людині, яка не працює в даній темі.

Варто визнати, що модель шавлії не описує установку цілком. Отриманий від неї сигнал має компоненти, відсутні в моделі. Тому все не так просто навіть в радіотехнічному експерименті. Власне, це було очікувано відразу, так як володимир дмитрович при розробці моделі зробив ряд типових для свого часу наближень: знехтував деякими другорядними часовими масштабами в сигналі, масштабуванням (зміною амплітуди експериментального сигналу щодо модельного), а також постійним зрушенням напруги. У той час такі наближення розглядалися як природні, але відгукнулися нам тепер. Втім, ми впоралися. Взяли до уваги ці наближення і компенсували їх під час обробки даних завдяки додатковій фільтрації і за рахунок доопрацювання методу реконструкції, який тепер автоматично діагностує постійний зсув напруги.

Наступний етап-підставити замість рядів експериментального генератора сигнали активності біологічних нейронів зі зрізів. У нас є метод побудови моделі за сигналами. Зараз підставляємо в цей алгоритм тимчасові ряди від радіотехнічного генератора, сигнали якого схожі на сигнали нейронів. У майбутньому плануємо підставляти сигнали у вигляді тих самих часових рядів реальних нейронів з»культури”. Це нейрони, що живуть в живильному середовищі, тобто не в організмі. Такі записи зараз отримують наші колеги-біологи в ннгу.

– уточніть, будь ласка, ви більше проводите практичні дослідження на обладнанні або займаєтеся теоретичною роботою? – ми займаємося всім. Розробляємо теоретичні методи реконструкції, реалізуємо їх у вигляді комп’ютерних програм. Збираємо радіотехнічний генератор. Робимо це вручну, так як це унікальний пристрій, що відтворює модель шавлії. До нас ніхто ніде такий генератор не збирав. Вимірюємо його сигнали в різних режимах. Потім обробляємо їх за допомогою наших програм, попутно «допилюючи».

Методи спочатку тестуються на симуляціях математичних моделей. Але коли їм на вхід потрапляють реальні сигнали, часто виявляється, що методи не можуть з ними впоратися: занадто високий шум, є додаткові частоти в спектрі і т.д. Тому доводиться допрацьовувати алгоритм. Наступний етап-робота з біологічними даними, тобто робота з реконструкції моделей з використанням біологічних сигналів замість сигналів генератора. До таких дослідженням ми приступимо в найближчому майбутньому.

– напевно ви уявляєте бажаний підсумок роботи? – сподіваюся, у нас вийде реконструювати модель фап за сигналамиОкремих клітин з культури. Якщо таке станеться, то це буде значущим просуванням на шляху реконструкції моделей нейронів за експериментальними даними. Ми просунемося істотно далі, ніж будь-хто раніше. Але завдання в цілому ще не буде вирішена. Тому що, по-перше, нейрони в культурі поводяться не зовсім так, як в живому мозку. По-друге, наша модель не фізіологічна: для задач кластеризації вона підходить, а для задач непрямого вимірювання – ні. По-третє, в природі все нейрони пов’язані, а значить, по-хорошому треба або реконструювати відразу всю мережу, або якось враховувати зовнішні впливи від інших нейронів в моделі.